La displasia ectodermica è una genodermatosi caratterizzata da anomalie dello sviluppo o dell’omeostasi di almeno due tessuti di origine ectodermica, ovvero le unghie, i follicoli piliferi, le ghiandole mammarie, le ghiandole sudoripare, le ghiandole salivari e lacrimali, la cornea, i denti e l’orecchio.

Nella letteratura si possono trovare >180 forme di displasia ectodermica, di cui molte sono descritte come singoli casi.

La prevalenza della displasia ectodermica più frequente, la forma X-linked ipoidrotica è di 1,6:100.000 (Nguyen-Nielsen et al., 2013).

Caratteristiche cliniche

Le displasie ectodermiche sono state recentemente suddivise in 3 gruppi di patologie in base al pathway genetico coinvolto:

1. A) ipo/anidrotiche (WNT10A, NEMO, Ectodisplasina, EDARADD, EDAR)(Cluzeau 2011)

Le forme ipo/anidrotiche  sono caratterizzate da ridotta o assente sudorazione, ipotricosi, anomalie dei denti e delle unghie e dismorfismi facciali. Si possono presentare nei maschi e nelle femmine. Le forme X-linked ipo/anidrotiche costituiscono il 50% di questo gruppo seguite da quelle da mutazione in WNT10A.

Nelle forme X-linked si osserva un diradamento esterno o una completa assenza del sopracciglio nel 95% dei pazienti. I capelli e i peli del corpo sono ridotti in > 95% dei casi e nella metà dei casi è presente un’alopecia in un’area > al 30%. La sudorazione è assente nella metà dei casi e ridotta nel 40% dei casi e complessivamente il 70% dei casi presenta intolleranza al calore. Le anomalie dentarie nelle forme X-linked sono costituite da agenesia dei denti temporanea o permanente e anomalie degli incisivi. Il 68% dei pazienti presentano voce roca. La facies è caratterizzata da pigmentazione perioculare e le labbra grossolane. Sono frequenti le riniti crostose e la presenza di cerume e croste nei canali uditivi con possibili otiti. A livello oculare è frequente la fotofobia, l’ipo/atrofia delle ghiandole di Meibomio, la riduzione delle ciglia, le cheratiti, l’eczema perioculare. Il 70% dei pazienti manifesta iperreattività bronchiale. Frequente anche la dermatite atopica (71%) e la xerosi (78%). E’ possibile l’ipoplasia mammaria e dei capezzoli.

Le mutazioni di WNT10A sono caratterizzate da iponichia e lenta crescita delle unghie. Le anomalie dentarie  sono la microdonzia, l’agenesia, la displasia dello smalto e le anomalie dei decidui.

Nelle mutazioni del gene NEMO, che causano displasia ectodermica associata ad immunodeficit (EDA-ID), si osservano anomalie odontoiatriche con spaziatura degli incisivi e sono possibili artriti ed infezioni polmonari. L’immunodeficienza può associarsi anche a osteoporosi e linfedema. (OL-EDA-ID).

1. B) Rapp-Hodgkin e disordini correlati al gene TP63 (Rostagno P, 2010).

La  sindrome di Rapp-Hodgkin (RHS) è caratterizzata da displasia ectodermica anidrotica e labiopalatoschisi. I pazienti hanno una facies caratteristica con naso stretto e denti piccoli, capelli ricci, impettinabili che crescono lentamente, diradamento di ciglia e sopracciglia, ostruzione dei dotti lacrimali, stenosi dei condotti uditivi, microsomia, ipodonzia incisivi conici, ipoplasia dello smalto e distrofia ungueale (Kantaputra et al., 2003). La sindrome di Hay Wells,  autosomico dominante, è caratterizzata da anchiloblefaron, difetti ectodermici, labiopalatoschisi (AEC). La EEC3, autosomico dominante, è caratterizzata da ectrodattilia, dysplasia ectodermica, e labiopalatoschisi. A questo gruppo appartengono anche la split-hand/foot malformation 4 (SHFM4)e la sindrome ADULT (acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth). Quest’ultima è caratterizzata da ectrodattilia, sindattilia, displasia delle dita di mani e piedi,  ipoplasia dei capezzoli e mammaria, freckling, atresia dei dotti lacrimali, alopecia frontale e ipodonzia.

1. C) Sindrome di Clouston, sindrome KID

La sindrome di Clouston o displasia ectodermica idrotica è caratterizzata dalla triade clinica: distrofia delle unghie, alopecia e ipercheratosi palmo-plantare. E’ autosomico dominante ed è dovuta alle mutazioni del gene GJB6 che codifica per la connessina 30.

Le anomalie delle unghie sono il segno più costante, che si manifesta di solito alla nascita o nella prima infanzia. Sono frequenti infezioni periungueali ricorrenti con perdita delle unghie. Il coinvolgimento dei capelli è presente alla nascita o successivamente, e comprende l’alopecia, spesso progressiva, totale o parziale. Le ciglia e le sopracciglia sono spesso rade; possono essere interessati anche i peli ascellari, pubici e del corpo. L’ipercheratosi palmo-plantare non è costante. E’ autosomico dominante ed è dovuta alle mutazioni del gene GJB6 che codifica per la connessina 30.

La sindrome Cheratite-ittiosi- sordità (KID) è una variante rara autosomico dominante da mutazione in GJB2. Questa forma è caratterizzata da sordità neurosensoriale, fotofobia, neovascolarizzazione corneale, ipercheratosi palmoplantare, infezioni batteriche e fungine ricorrenti e scarso accrescimento.

Alcuni di questi pazienti possono sviluppare cisti pilari multiple che sono predisposte alla trasformazione maligna (Nyquist et al., 2007). E’ nota anche una forma autosomico recessiva secondaria a mutazione nel gene AP1B1

Problematiche odontoiatriche nella displasia ectodermica

SEGNI CLINICI SUGGESTIVI

• Nella displasia ectodermica (DE) si riscontrano quasi sempre anomalie dentarie di numero (ipo-anodonzia) e di forma (denti conoidi , a lama di coltello).
• L’assenza di denti decidui all’età di 15 mesi può indurre il sospetto diagnostico di displasia ectodermica.

ALTRI SEGNI

• atrofia dell’osso nei siti edentuli ,ipoplasia dello smalto, taurodontismo, xerostomia

Problematiche pediatriche e nutrizionali nella displasia ectodermica

I bambini affetti possono presentare un ritardo di crescita in particolare soprattutto ponderale. Le problematiche nutrizionali possono essere determinate da difficoltà nella deglutizione (per ridotta salivazione), nella masticazione (per le problematiche odontoiatriche), da ostruzione nasale che può interferire con la suzione.

Il pediatra nell’ambito del follow-up multidisciplinare ha un ruolo nella valutazione globale del paziente, in particolare dell’accrescimento del bambino, indicazione dei corretti apporti e/o integrazioni nutrizionali, oltre che monitorando la comparsa di altri segni extracutanei, con particolare attenzione a possibili infezioni ricorrenti suggestive per immunodeficit.

Percorso diagnostico multidisciplinare

Il sospetto di una displasia ectodermica può nascere da una visita pediatrica, dermatologica, odontoiatrica, genetica o da altri specialisti in funzione dei sintomi o segni rilevati (otorinolaringoiatra, oculista, pneumologo, gastroenterologo).

Una volta posto il sospetto il paziente deve essere sottoposto al seguente percorso:

Visite specialistiche

• Dermatologica per indagare:

– Intolleranza al caldo e alle variazioni di temperatura

– Sudorazione e topografia della sudorazione

– Fluidi corporei: lacrime, saliva, secchezza delle mucose, allattamento

– Altre strutture ectodermiche coinvolte?

– Test del sudore

• Odontoiatrica per rilevare:

eventuali anomalie odontoiatriche suggestive per la malattia mediante un accurato esame intraorale accompagnato (dall’età di 3 anni) dall’esecuzione di radiografia ortopanoramica

• Oculistica per:

verificare eventuali anomalie oculari suggestive

• Chirurgia plastica:

In caso di malformazioni che richiedono valutazione chirurgica

• Psicologica (in base all’età)

E’ opportuno proporre un primo counselling psicologico al momento della diagnosi e controlli successivi in caso di difficoltà nell’adattamento emotivo e comportamentale o di adesione alle indicazioni dei medici e/o alle terapie. Lo psicologo durante le prime consulenze deciderà di somministrare o meno scale di valutazione dello sviluppo nel sospetto di difficoltà cognitive o di apprendimento o checklist di sintomi se presente disregolazione del comportamento.

Durante l’adolescenza, si ritiene utile indagare eventuale disturbi dell’umore attraverso la compilazione di checklist di rapido screening di ansia e depressione.

Test genetico

Qualora il sospetto clinico venga confermato si procederà a prelievo ematico per esame genetico del probando e dei genitori in via ambulatoriale.

Consulenza genetica

Una volta identificata la mutazione responsabile della malattia si procederà alla consulenza genetica congiunta con il dermatologo.

Pediatra di famiglia

Il pediatra di famiglia è coinvolto nel percorso del paziente sin dall’inizio, mediante la lettera di dimissione che viene rilasciata regolarmente alla famiglia in seguito ad ogni prestazione; il dermatologo, case manager del paziente rimane a disposizione del collega per qualsiasi confronto necessario.

Certificato di esenzione e Associazione dei Pazienti

Al termine del percorso diagnostico verrà rilasciato un certificato di esenzione per malattia con eventuale piano terapeutico. Inoltre si informa la famiglia della presenza dell’Associazione dei Pazienti e dell’opportunità di aderire (www.assoande.it).

Management e follow up multidisciplinare

• Dermatologo

Idratazione cutanea e cura delle lesioni cutanee o del cuoio capelluto

• Odontoiatra

Cura delle anomalie dentarie

• Oculista

Per la fotofobia e la xeroftalmia

• Otorinolaringoiatra

Per le riniti e l’umidificazione delle mucose

• Pneumologo

Per l’eventuale broncospasmo e infezioni ricorrenti

• Pediatra (Malattie Rare)

Per riscontrare eventuali segni extracutanei e valutare l’accrescimento del bambino

• Neurologo

Per i possibili problemi neurologici associati

• Psicologo

per le possibili problematiche psicologiche secondarie

Le terapie odontoiatriche in funzione dell’età:

• La prima visita fra i 6 e i 12 mesi di vita.
• A 3 anni, è indicata l’applicazione di protesi parziali rimovibili
• L’ortodonzia gioca un ruolo fondamentale sin dall’età di 4-5 anni per gestire le agenesie multiple e dislocazioni dentarie, con l’obiettivo di mantenere e gestire gli spazi.
• Dai 5 anni, in casi molto rari di completa edentulia, è possibile applicare impianti e successivamente protesi sovraimplantari.
• Fra i 6 ed i 12 anni: realizzazione di manufatti protesici ed eventuale terapie endodontiche e ricostruzioni estetiche di elementi con anomalie di forma.
• A fine crescita, (a 18 anni circa per il sesso femminile e 20 anni per quello maschile), è indicata l’inserzione di manufatti protesici fissi e/o l’inserimento d’impianti con o senza innesti ossei di supporto.

Radiografie:

Una prima orto panoramica all’età di 3 anni e controllo ogni 12/18 mesi

Radiografie intraorali quando necessario

Cone Beam (TAC 3D) per valutazione qualità e quantità dell’osso prima del posizionamento d’impianti

Referenze

Wright JT, Fete M, Schneider H, et al. Ectodermal dysplasias: Classification and organization by phenotype, genotype and molecular pathway. Am J Med Genet A. 2019;179(3):442-447. doi:10.1002/ajmg.a.61045

Nguyen-Nielsen, M., Skovbo, S., Svaneby, D., Pedersen, L., & Fryzek, J.(2013). The prevalence of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia (XLHED) in Denmark, 1995–2010. European Journal of Medical Genet- ics, 56(5), 236–242.

Cluzeau, C., Hadj-Rabia, S., Jambou, M., Mansour, S., Guigue, P., Masmoudi, S., Smahi, A. (2011). Only four genes (EDA1, EDAR, EDARADD, and WNT10A) account for 90% of hypohidrotic/anhidrotic ectodermal dysplasia cases. Human Mutation, 32(1), 70–72.

Rostagno, P., Wolchinsky, Z., Vigano, A. M., Shivtiel, S., Zhou, H., Van Bokhoven, H., … Virolle, T. (2010). Embryonic stem cells as an ectoder- mal cellular model of human p63-related dysplasia syndromes. Bio- chemical and Biophysical Research Communications, 395(1), 131–135.